Написанием современной минималистской музыки Хисаиси заинтересовался, когда еще учился в музыкальном колледже. Свой первый альбом, "Information", он выпустил в 1982 году.

В 1983 году Хисаиси порекомендовали Миядзаки Хаяо для написания сопровождающего альбома к манге "Навсикая из Долины Ветров" [Kaze no Tani no Nausicaa]. Миядзаки так понравилась работа молодого музыканта, что он предложил ему написать музыку к фильму "Навсикая из Долины Ветров".

Работа над "Навсикаей" прославила Хисаиси. В благодарность он работал над всеми последующими фильмами Миядзаки.

Хисаиси рекордное количество раз (четыре) получал награду японской киноакадемии в номинации "Лучшая музыка к фильму". Три из них - награды за музыку к фильмам Китано Такэси ("Сонатина" [Sonatine] (1993), "Детки возвращаются" [Kids Return] (1996), "Фейерверк" [Hana-bi] (1997)). Также он написал для Китано саундтреки фильмов "Этим летом самое спокойное море" [Ano Natsu, Ichiban Shizukana Umi] (1992) и "Лето с Кикудзиро" [Kikujiro no Natsu] (1999).

Помимо создания музыки для полнометражных художественных и анимационных фильмов, Хисаиси много работает для телевидения и участвует в создании рекламы. Он также создал музыкальное оформление Параолимпийских игр 1998 года в Нагано.

Блестящий пианист и клавишник, Хисаиси выпустил более 15 сольных альбомов, совершил бесчисленное множество турне с Новым японским симфоническим оркестром, а также неоднократно выступал и записывался вместе с оркестрами лондонской, чешской и феррарской филармоний.