Дебютной мангой Отомо стала переделка романа Проспера Мериме "Маттео Фальконе" (1973), первой значительной работой - манга "Огневик" [Fireball] (1979), а первой действительно популярной мангой - "Детские сны" [Domu] (1980). В 1983 году она получила престижную премию - Гран При Японской НФ. Это был первый случай, когда эта премия присуждалась манге.

В 1982 году Отомо начал издание манги "Акира" [Akira] (1982-1990) в юношеском журнале "Young". Именно "Акира" стал провозвестником "апокалиптического" трагического стиля и вывел искусство и уровень повествования в манге на новые, доселе невиданные высоты.

В 1983 году Отомо работал дизайнером персонажей для полнометражного аниме Ринтаро "Великая война с Гэммой" [Genma Taisen] (1983).

В 1987 году он стал организатором и главным режиссером собрания киберпанк-новелл - OAV "Карнавал роботов" [Robot Carnival], а также принял участие в создании другого такого же сборника - OAV "Повесть о Лабиринте Мани-Мани" [Mani Mani Meikyu Monagatari].

В 1988 году по мотивам "Акиры" Отомо снял одноименный полнометражный фильм, первое аниме с 24 кадрами в секунду, ставшее широко известным не только в Японии, но и за рубежом.

С 1990 года Отомо прекратил рисовать мангу и начал только писать сами тексты, оставляя рисунок другим.

В 1991 году он написал мангу "ZeD" [ZeD], посвященную новой актуальной проблеме жизни современной Японии - проблеме старости. О самой манге критики отзываются без особого воодушевления, зато ее OAV-экранизация, выпущенная режиссером Китакубо Хироюки под названием "Старик Зет", стала весьма популярна.

В 1995 году Отомо собрал свои старые рассказы и экранизировал их в аниме под названием "Воспоминания" [Memories] - собрание трех историй совершенно разных стилей и направлений. Лично он, впрочем, был режиссером только третьей новеллы, оставив первую Моримото Кодзи, а вторую - Окамуре Тэнсаю.

К числу его последних проектов относятся полнометражное научно-фантастическое аниме "Спригган" [Spriggan] (1998), режиссером которого был Кавасаки Хироси, а также сценарий полнометражного аниме "Метрополис", основанного на одноименной манге Тэдзуки Осаму.

Эстетика произведений Отомо близка эстетике современного европейского и американского радикального комикса, истоки которого находятся в философии панковского движения. Отсюда и интерес Отомо к наиболее маргинальным слоям общества - подросткам и старикам, постоянно встречающиеся в его манге и аниме идея Конца Света, сатирическое отношение к новым "спасительным" религиям и современному обществу.